Diabetologia：在2型糖尿病中，IAPP诱导的细胞应激重塑了胰岛转录组成员

2改型乳癌肝细细胞内核的形态是肝细细胞内核淀粉样抗原。人的IAPP (hIAPP)致癌性是最有效的内皮细胞小的细胞内核内膜渗透寡聚物。不具备淀粉样变IAPP的品种，如生命、非生命类人猿和狐狸，都容易患2改型乳癌，而不具备非淀粉样变IAPP的品种，如肠道和大鼠，则不必。虽然之同一时间明确指出了许多假说来推论2改型乳癌之中肝细细胞内核的变化，但目同一时间的合计识是，在脑部退行性疾病之中，由无毒淀粉样抗原低聚物激起的有误折叠抗原神经细胞引发了这些变化。在本研究之中，我们评估了乳癌发病同一时间β细细胞内核hIAPP致癌性肠道数学方法的肝细细胞内核核糖体一组，以能避免高体温的混效应。为了高度集中IAPP解读减低，我们评估了肠道过解读IAPP (rIAPP)的核糖体一组。试上图搞清IAPP致癌性作用于的肝细细胞内核底物是否是与2改型乳癌病人的底物相当，如果是，这种底物的这两项核糖体转子因以次是什么?

方法：以12小时的生物钟饲养肠道，hIAPP转DNA肠道在9周龄后遭遇乳癌(短时间体温>6.9 mmol/l)，而rIAPP肠道直到18周龄仍未遭遇乳癌，观察结束。只用作9 - 10周龄非乳癌雄性肠道。IAPP(小分子和转DNA的等于)在rIAPP和hIAPP肠道之中不具备可比性。肠道要么同步进行短时间体温测量和GTT代谢研究，要么收集肝细细胞内核和肝脏，通过大块肝细细胞内核RNA测序(RNA-seq)或qPCR统计分析RNA。或通过western blotting(在RIPA缓冲液之中全细细胞内核降解液)或免疫染色(在OCT 4%多聚甲醛单独一组织之中冷冻的4μm很厚烟熏)统计分析抗原低水平。合计包含5一组肠道用来评估肝细细胞内核核糖体一组:β细细胞内核抗原转DNA(1)人IAPP肠道，(2)豚鼠IAPP肠道，(3)人钙抗原酶依赖性剂，(4)人钙抗原酶依赖性剂和人IAPP肠道，和(5)野生改型肠道。通过差异解读统计分析和DNA合计解读互联统计分析对RNA测序数据同步进行统计分析，以相符肝细细胞内核对适应矿物质豚鼠IAPP减低的β细细胞内核工作量的底物，对寡聚人IAPP减低的解读的肝细细胞内核底物，以及后者通过依赖性钙抗原酶依赖性以次对钙抗原酶激增殖的拯救程度。用作秩-秩激欧几里得重叠统计分析来非常人或啮齿类IAPP转DNA肠道与乳癌后期或二改型乳癌人的肝细细胞内核核糖体一组。

结果：乳癌后期和2改型乳癌病人的肝细细胞内核核糖体一组非常相似。矿物质豚鼠或低聚物极端的生命IAPP的β细细胞内核过解读，导致乳癌后期和2改型乳癌病人的肝细细胞内核核糖体一组遭遇变动，都有解读β细细胞内核特性的DNA减少。减低生命IAPP的解读，而不是食草动物的IAPP，导致用到生命乳癌后期和2改型乳癌之中的肝细细胞内核上皮细胞内。通过核糖体系数统计分析，在转人IAPP或2改型乳癌肝细细胞内核之中，挫伤底物的这两项流体都有STAT3、NF-κB、ESR1和CTNNB1，通过DNA依赖性互联统计分析，都有COL3A1、NID1和ZNF800。

上图1 通过RRHO统计分析评估IAPP在肠道和人作用于的差异性肝细细胞内核核糖体一组变化。VGA代表激欧几里得试验(步长= 110)的−log10(p参数)，并通过彩色编码来可视化重叠的高强度和模式。大幅提高DNA(频率在右侧边缘)和下调DNA(频率在右方上边缘)的较大重叠一组如上图所示。来自乳癌后期和T2D供体的肝细细胞内核的解读五音(近似于短时间体温高度集中)前所未见地相似(a)，来自IAPP转DNA肠道数学方法的肝细细胞内核的解读五音(近似于WT,d)也是如此。IAPP转DNA肠道肝细细胞内核(近似于WT)的解读五音与T2D (b,c)和乳癌后期(e,f)生命肝细细胞内核的解读五音高度完全一致。ESM上图2列出了经RRHO统计分析并完全一致变动的DNA比例。T2D, 2改型乳癌

上图2 合计解读互联的构建与统计分析。(a)用作所有样本降解的层次聚类树状上图，将DNA分成15个各有不同的合计解读组件(M1-M15，用白色标上)。(b)通过拟合基于IAPP和CAST状态的广义线性数学方法评估组件-性状关系，然后非常DNA改型对之间的组件形态DNA(ME)——相当于一个组件的第一个主化学物质。采用单向非参数方差统计分析(one-way, nonparametric ANOVA)和事后Tukey检查和(post - hoc Tukey test)证明组件低水平的差异解读。ME解读差异以热上图声称，其之中显著微扰为(*，q< 0.05)。(c)扰动组件轨迹上图显示所有样本的归一化解读式

表 合计解读组件的机能形态。通过DNA集硫化物统计分析，可选择不具备高模内具体来说的之所在之处DNA以及与每个组件特别的主要微生物学过程

上图3 通过RRHO统计分析相符了在hIAPP和生命2改型乳癌肝细细胞内核近似于其各自的相非常(WT和非乳癌人肝细细胞内核)之中相互合作大幅提高的DNA依赖性互联。核糖体系数结合位点硫化物统计分析深入研究了过度解读的下游核糖体系数，都有NF-κ b1，统称β细细胞内核硫化物组件(M7)，以及STAT3，统称细细胞内核系数和星状细细胞内核标上硫化物M1的上皮细胞内调节这两项系数。ESR1和CTNNB1都与β细细胞内核神经细胞/生存频率移动式有关。数据流白色再现了合计解读式组件的分配。边缘代表科学研究证明的核糖体系数-靶标关系(红色)和模内合计解读(浅灰色)

上图4 贝叶斯DNA依赖性互联阐明了合计解读组件的光纤性，并参数得注意了在转子这些过程之中显然极为重要的这两项DNA(通过更大的数据流大小声称)。T2D GWASYoutube(关联p< 5 × 1 0−8)在互联数据流周围以粉红色环参数得注意显示，大幅提高的hIAPP和T2D deg以红色环参数得注意显示，下调的hIAPP和T2D deg以蓝色环参数得注意显示。T2D, 2改型乳癌

推论：IAPP内皮细胞的β细细胞内核挫伤是2改型乳癌肝细细胞内核上皮细胞内和去分化的显然可选择性。依赖性IAPP致癌性是2改型乳癌潜在的治疗目标。

原文出处：

Blencowe M, Furterer A, Wang Q,et al.IAPP-induced beta cell stress recapitulates the islet transcriptome in type 2 diabetes.Diabetologia 2021 Sep 23